PEMAKAIAN OBAT ANTI INFLAMASI NON STEROID (OAINS) YANG TEPAT
PENDAHULUAN
Terdapat berbagai pendekatan penanggulangan penyakit reumatik yang dewasa ini dikenal, yaitu melalui istirahat, proteksi sendi, fisioterapi / rehabilitasi, penggunaan alat bantu, pembedahan, psikoterapi dan pemakaian obat-obatan (medikamentosa).
Pengobatan medikamentosa saja, seringkali memberikan hasil kurang memuaskan apabila tidak disertai dengan pengobatan lainnya. Oleh sebab itu setiap dokter yang berupaya menanggulangi penyakit reumatik tidak boleh terpaku pada pemakaian berbagai jenis obat-obatan saja. Apalagi pada saat ini makin banyak beredar berbagai jenis obat yang digunakan untuk mengobati penyakit reumatik, sehingga seringkali membingungkan para dokter untuk memilih obat mana yang tepat diberikan pada seorang penderita penyakit reumatik.
Penggunaan obat haruslah rasional dan tepat guna untuk mendapatkan hasil pengobatan yang optimal serta menekan efek samping sekecil mungkin. Diperlukan pemahaman yang baik akan mekanisme kerja obat anti inflamasi non steroid (OAINS), sebelum memutuskan obat mana yang tepat diberikan pada penderita yang sedang diobati.
MEKANISME KERJA OAINS
Pada dasarnya mekanisme kerja OAINS melalui penghambatan biosintesis prostaglandin (PG) dan penghambatan enzim siklooksigenase yang dikenal dengan COX.
Anggapan tersebut masih dapat diterima sampai saat ini, walaupun diketahui terdapat mekanisme lain dari kerja OAINS disamping menghambat sintesis PG. Dengan demikian terdapat faktor lain selain PG dalam proses inflamasi, seperti cAMP, LTB4, anion superoksid dan interleuikin-1 (IL-1).
COX akan mengoksidasi asam arakhidonat menjadi Prostaglandin G2 (PGG2) yang selanjutnya PGG2 melalui peroksidasi akan diubah menjadi PGH2. Saat ini dikenal dua isoform dari COX yanitu COX-1 dan COX-2, yang memiliki struktur dan fungsi serta gen yang berbeda satu dengan lainnya.
COX-1 memiliki fungsi fisiologis yang jelas, dimana aktifasinya akan menghasilkan berbagai produk seperti prostasiklin. Apabila dilepaskan oleh endotel, maka produk ini akan memiliki efek antitrombogenik, sedangkan di mukosa gaster memiliki efek sitoprotektif. Pada ginjal , aktivasi dari COX-1 akan membebaskan PGE2, PGF2, dan PGI2 yang berfungsi dalam memelihara homeostasis dan fungsi tubular ginjal.
COX-2 baru ditemukan sekitar 6 tahun yang lalu. Pertama kali dicurigai adanya isoform baru selain COX-1 oleh Needleman melalui percobaan in vitro pada monosit, dimana terdapat peningkatan sintesis PG oleh lipopolisakharida bakteri. Selain itu stimulus dapat berupa berbagai sitokin seperti IL-1, INF-, TNF dan berbagai mitogen lainnya. Peningkatan sintesis tersebut dapat dihambat oleh deksametason.
Karena COX-2 aktifasinya dirangsang oleh stimulus inflamasi dan oleh sitokin pada migratory cells dan sel-sel lainnya, maka timbul anggapan bahwa aksi anti-inflamasi dari AINS adalah melalui penghambatan dari COX-2 ini, sedangkan efek samping yang tidak diinginkan seperti iritasi lambung serta efek toksik pada ginjal diakibatkan oleh efek penghambatan pada COX-1.
Mekanisme kerja dari berbagai OAINS terhadap penghambatan isoform COX serta rasio penghambatan antara COX-2/COX-1, saat ini dipakai untuk menjelaskan berbagai perbedaan efek samping OAINS serta dosis anti-inflamasinya. Bateman, 1994, mempublikasikan data epidemiologik akan efek samping OAINS, dimana didapatkan hubungan linear efek samping terhadap rasio COX-2/COX-1.
Obat anti inflamasi non steroid yang lebih banyak menekan COX-2 dengan rasio COX-2/COX-1 < 1 akan memiliki efek samping yang jauh lebih kecil dibandingkan OAINS yang dominan menekan COX-1 serta rasio COX-2/COX-1 >1, akan tetapi dari penelitian yang dilakukan oleh Spangler RS tidak diperoleh adanya perbaikan dalam efikasi . Salah satu jenis OAINS yang memiliki profil tersebut adalam meloxicam dan nimesulide.
Selain jalur COX tersebut, cara kerja lain dari OAINS adalah:
a) Penghambatan kemotaksis terhadap sel-sel yang terlibat pada inflamasi.
b) Daya antagonistik terhadap mediator lain.
c) Stabilisasi membran lisosom.
d) Penghambatan biosintesis mukopolisakarida.
e) Mempengaruhi translokasi Ca++.
f) Penghamnbatan produksi kolagen.
g) Penekanan fungsi limfosit, dan sebagainya.
PEMILIHAN AINS
Apabila dipertanyakan OAINS mana yang paling baik atau yang tepat guna diberikan pada penderita penyakit reumatik, nampaknya akan sulit dijawab dengan satu kata.
Memang ada perbedaan diantara OAINS tersebut yaitu berdasarkan mekanisme kerja, efektifitas, farmakokinetik obat, profil efek samping, kepatuhan penderita serta harga obat. Disamping itu terdapat berbagai faktor lain yang mempengaruhi perjalanan suatu obat sebelum mencapai target organ, diantaranya interaksi dengan makanan, obat lain, bioavailabilitas dan sebagainya.
Sebelum seorang dokter menuliskan resep suatu obat OAINS, maka keuntungan serta kerugian yang akan terjadi sudah diperhitungkan dengan masak. Dalam hal ini dapat dipakai beberapa kiat untuk menghindari efek samping merugikan dari OAINS, yaitu dengan memperhatikan hal-hal sebagai berikut:
1. perlukan penderita memperoleh OAINS ?
2. apakah diperlukan efek analgesik saja untuk mengobati keluhan penderita ?
3. adakah faktor risiko yang perlu diperhatikan seperti usia lanjut, riwayat perdarahan saluran cerna bagian atas dan sebagainya ?
4. apakah memang diperlukan dosis OAINS yang tinggi ?
5. bagaimana penggunaan kombinasi obat OAINS dengan OAINS lain, atau antara AINS dengan analgesik, serta kombinasi lainnya seperti dengan prostaglandin sintetis atau dengan protektor lambung seperti antasida, H2R antagonis, proton pump inhibitor ?
Obat anti inflamasi non steroid yang beredar dipasaran memiliki berbagai nama dagang, dan hampir setiap tahun sejak dekade 80-an dihasilkan obat baru; baik dari derivat asam mefenamat atau propionat maupun derivat baru seperti piroksikam.
Golongan OAINS lebih banyak dianggap memiliki efek simptomatik dengan menekan proses inflamasi, dan tidak ditujukan untuk menghentikan atau mempengaruhi proses penyakit. Pemahaman ini diperlukan agar setiap penderita atau bahkan dokter yang mengobatinya tidak menaruh harapan yang terlalu besar terhadap obat golongan ini. OAINS dapat digunakan dalam berbagai keluhan artritis, baik intra atau ekstra artikuler; tetapi hasil yang memuaskan dijumpai terutama pada jenis ekstra artikuler yang juga mendapat modalitas lain (fisioterapi / suntikan kortikosteroid intra artikuler) secara bersamaan.
Pemilihan OAINS didasarkan atas pertimbangan terhadap beberapa faktor di bawah ini, yaitu:
1. Efikasi Obat.
Tidak dijumpai perbedaan efikasi yang menyolok diantara berbagai OAINS yang beredar, serta sangat ditentukan oleh variasi individual. Untuk itu perlu dicari obat
yang sesuai terhadap setiap individu yang berbeda.
2. Toleransi.
Hal ini juga bersifat individual dan tergantung pula dari jangka penggunaan OAINS. Pada umumnya berbagai efek samping yang jarang dijumpai dapat muncul seiring dengan lamanya penggunaan OAINS tersebut.
3. Keamanan.
Mortalitas yang berkaitan secara langsung dengan penggunaan OAINS sangat jarang terjadi, tetapi mortalitas tersebut berkaitan dengan efek samping yang dapat berupa perdarahan saluran cerna bagian atas atau diskrasia darah seperti anemia aplastik. Pada penderita lanjut usia, sebaiknya tidak digunakan OAINS dengan masa kerja panjang dan waktu paruh yang panjang.
4. Kenyamanan.
Kepatuhan penderita meminum obat nampaknya lebih mudah dicapai dengan pemberian OAINS sekali sehari, akan tetapi pada mereka dengan keluhan nyeri hilang timbul atau yang lebih banyak membutuhkan efek analgesiknya, maka pemberian dosis terbagi 2-3 kali sehari mungkin lebih sesuai.
5. Biaya (cost).
Dalam meresepkan obat golongan OAINS ini perlu dipertimbangkan pula kemampuan finansial penderita. Walaupun aspirin sangat murah, tetapi sudah banyak efek samping yang dilaporkan; sedangkan OAINS lainnya relatif lebih mahal.
6. Indikasi.
Disamping keamanan, diperlukan pula pertimbangan tertentu dalam memberikan AINS ini yaitu indikasi pemberian. Hampir semua jenis OAINS dapat diberikan pada penyakit osteoartritis (OA) atau artritis reumatoid (RA), kecuali pemakaian fenilbutazon yang hanya diperbolehkan untuk jangka pendek. Aspirin dosis tinggi dapat dipakai sebagai alternatif pada pengobatan RA, namun kurang tepat untuk dipakai pada OA, gout, ankilosing spondilitis mengingat efek sampingnya. Sedangkan untuk gout atau ankilosing spondilitis pilihan jatuh pada indometasin dan alternatif lainnya adalah naproxen sodium atau piroxicam. Untuk cedera olah raga, lebih condong digunakan derivat asam propionat
7. Masalah dengan OAINS.
Masalah utama dengan penggunaan OAINS adalah efek samping terhadap sistim gastrointestinal, disamping efek toksik pada ginjal. Semua OAINS akan mengakibatkan beberapa hal di bawah ini:
a) Menyebabkan keluhan dispepsia,
b) Meningkatkan kemungkinan terjadinya ulkus peptikum,
c) Meningkatkan kemungkinan terjadinya perdarahan pada saluran cerna bagian atas.
Menarik untuk diketahui adalah belum adanya satupun OAINS yang aman pada penderita ulkus peptikum, karena efek samping yang terjadi tidak hanya akibat efek langsung pada mukosa, tetapi juga melalui jalur sistemik. Sebahagian masalah ini dicoba pecahkan melalui cara pemberian yang non enteral, seperti melalui supositoria, transkutaneus, slow release, pro drug, enteric coated dan sebagainya.
Disamping itu berbagai efek samping lain dapat timbul pada penggunaan OAINS ini, walaupun insidensinya kecil, yaitu: retensi air pada penderita lanjut usia, tinitus terutama pada pengguna aspirin, efek samping pada sistim syaraf pusat yang dapat berupa nyeri kepala, dizzines, terutama akibat penggunaan indometasin; serangan asma pada pemakaian aspirin, ruam kulit terutama akibat penggunaan fenbufen.
8. Interaksi obat.
Pada umumnya interaksi dengan obat lain tidak banyak, sehingga dapat dikatakan pemakaian OAINS cukup aman, kecuali pada gabungan aspirin atau fenilbutazon dengan anti-koagulan dan sulfonilurea, dimana keberadaan gabungan obat tersebut akan meningkatkan kerja obat-obatan lain tersebut yang diberikan bersamaan. Apabila digunakan antikoagulan warfarin dengan OAINS, maka perlu dilakukan pemeriksaan serial masa protrombin. Pemakaian probenecid dapat meningkatkan kadar OAINS sampai 50 persen, sehingga bila diberikan bersama obat tersebut dapat dilakukan pengurangan dosis sampai setengahnya dan tentunya akan diperoleh dua keuntungan yaitu biaya pengobatan lebih rendah tanpa kehilangan efikasi dari OAINS tersebut. Nonacetylated salycilate nampaknya lebih dianjurkan pada penderita yang mendapat pengobatan lain dengan beta blocker, ACE inhibitor, atau diuretik.
9. Kombinasi OAINS.
a) Kombinasi dua OAINS, tidak dianjurkan karena tidak banyak berguna dan bahkan akan meningkatkan efek samping serta pembiayaan. Dua jenis OAINS dapat saja diberikan pada satu penderita dengan tujuan mengurangi rasa nyeri malam hari atau kaku pagi hari. Sebagai contoh seorang penderita telah mendapatkan dosis optimal dari satu jenis OAINS, dan untuk mengatasi keluhan nyeri malam hari ditambahkan indometasin supositoria.
b) Kombinasi OAINS dengan analgetik masih dapat dipertanggungjawabkan.
c) Kombinasi OAINS dengan obat pelindung lambung. Kombinasi ini dapat sedikit mengatasi masalah efek samping pada saluran cerna. Kombinasi dapat dilakukan dengan golongan antasida, H2R antagonist, atau proton pump inhibitor.
d) Kombinasi OAINS dengan analog sintetik prostaglandin PGE1 misoprostol. Misoprostol memiliki afinitas yang kuat terhadap sel parietal lambung dan dapat menghambat pembentukan cAMP yang dirangsang oleh histamin yang mungkin sebagai akibat hambatan terhadap proses pengikatan reseptor H2 terhadap adenilat siklase sehingga sekresi asam lambung akan berkurang. Namun deplesi prostglandin pada organ selain lambung tidak dapat diatasi dengan pemberian misoprostol. Keterbatasan utama gabungan OAINS dengan misoprostol adalah biaya terutama apabila dipakai dengan maksud pencegahan primer.
Rasionalisasi pemakaian OAINS pada OA dan RA.
Sampai saat ini belum ditemukan satu jenis OAINS pun yang dapat mempengaruhi kerusakan sendi atau perjalanan penyakit OA. Pemakaian OAINS seperti yang disarankan oleh the American College of Rheumatology, diberikan setelah melalui pemberian modalitas lainnya seperti terapi non farmakologik atau apabila hanya diperlukan pemberian analgetik saja sebagai tujuan utama pengobatan. Sebagian penderita OA memang dikatakan tidak memerlukan OAINS. Petunjuk ini menekankan pada upaya para dokter untuk meningkatkan penggunaan latihan yang lebih baik, nutrisi yang baik, serta memberikan pendidikan atau penyuluhan pada penderita untuk mencapai keikutsertaan penderita dalam penanggulangan penyakitnya melalui penghindaran terhadap berbagai aktifitas atau latihan yang membahayakan mereka sendiri.
Perlu diingat bahwa serasional apapun pendekatan penanganan OA tetap saja menuntut para dokter untuk memiliki art tersendiri yang disesuaikan dengan penderita secara individual. Penderita dengan keluhan kaku pagi hari atau gelling pada umumnya tidak akan mempan apabila hanya diberikan analgetik saja, dan akan memerluka OAINS. OAINS non salisilat dosis kecil atau nonacetylated salycilate cukup berguna pada sebagian penderita tersebut. Dosis yang lebih besar kadang diperlukan untuk mengatasi proses inflamasi serta nyeri, namun perlu diperhatikan riwayat penderita akan risiko gangguan gastrointestinal ataupun renal yang diakibatkan oleh OAINS.
Pada RA OAINS dipakai bukan sebagai pengobatan tunggal, karena terdapatnya berbagai DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs) yang akan mempengaruhi proses perjalanan penyakitnya. OAINS yang digunakan dengan cepat dapat membantu menghilangkan rasa nyeri serta pembengkakan. Apabila diberikan bersamaan dengan DMARD dosis kecil, maka seringkali penghentian OAINS ini akan menyebabkan kembali timbulnya rasa nyeri. Tidak ada OAINS yang khusus digunakan pada RA, sehingga pemberian OAINS sangat tergantung dari respon dan toksisitasnya. Seyogyanya OAINS yang diberikan selalu pada dosis optimal, dan apabila dalam 2 –3 minggu belum didapatkan perbaikan dapat segera diganti dengan jenis OAINS lainnya. Pemilihan OAINS pada pengobatan RA sangat tergantung dari pemahaman dokter akan mekanisme obat tersebut serta pengalaman penderita termasuk ada tidaknya riwayat gastritis yang disebabkan OAINS.
Pertimbangan penulisan OAINS.
Sebelum menuliskan resep untuk OAINS tersebut, terdapat beberapa hal yang patut dipertimbangkan, yaitu:
1. pilihlah sekelompok kecil OAINS yang telah diketahui betul efektifitasnya dan efek sampingnya untuk digunakan secara reguler.
2. tulislah hanya satu jenis OAINS pada suatu saat dan tidak perlu menggabung dua jenis OAINS atau lebih karena terbukti tidak terdapat efek sinergisme atau penurunan toksisitas obat.
3. berikan dosis yang adekuat seperti yang terlihat pada tabel 1 di bawah ini.
4. tingkatkan kepatuhan penderita dengan memberikan dosis yang fleksibel.
5. tulislah obat untuk jangka waktu terbatas.
Tabel 1. Dosis Obat Anti Inflamasi Non Steroid.
Obat Dosis
Diklofenak 50 mg, bid atau tid atau 100 mg (slow release) sekali sehari.
Indometasin 25 mg tid, atau 75 mg atau 100 mg malam, atau 100 mg (supositoria) malam, atau 75 mg (slow release) bid.
Sulindak 200 mg bid
Tolmetin 400 mg qid
Aloksiprin 1200 mg qid
Aspirin 400 – 600 mg dalam 4-6 dosis/hari
Benorilat 10 ml bid
Diflunisal 500 mg bid
Salsalate 1000 – 1500 mg bid
Fenbufen 300 mg pagi dan 600 mg malam
Fenoprofen 100 mg tid
Flurbiprofen 100 mg tid
Ibuprofen 400 – 800 mg tid
Ketoprofen 100 mg bid atau 100 mg (slow release) sekali sehari atau bid
Naproksen 500 mg bid
Asam Tiaprofenat 300 mg bid
Asam mefenamat 500 mg tid
Azapropazon 600 mg bid
Piroksikam 20 mg sekali sehari
Tenoksikam 20 mg sekali sehari
KESIMPULAN
Karena terdapat banyak jenis OAINS yang beredar dipasaran maka pemahaman yang baik akan mekanisme kerja dari OAINS sangat diperlukan sebelum memberikan obat ini pada penderita penyakit reumatik.Terdapat beberapa pertimbangan pada waktu memutuskan untuk memberikan pengobatan dengan OAINS. Demikian pula terdapat beberapa pertimbangan sebelum memilih jenis OAINS tertentu. Kesemuanya itu ditujukan agar penderita memperoleh pengobatan yang aman dan bebas dari efek samping yang merugikan.
Daftar Pustaka
1. Isbagio H. Strategi Pengobatan Medikamentosa Penyakit Reumatik. CDK, 1992; 78 : 25-31.
2. Lichtenstein DR, Syngal S, Wolfe MM. Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs and The Gastrointestinal Tract. Arthritis Rheum, 1995; 38:5-18.
3. Furst DE. Are There Differences Among Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs ?. Arthritis Rheum. 1994; 37:1-9.
4. Daud R. Peran Prostaglandin Pada Artropati. Simposium Protaglandin dan Penggunaannya Di Bidang Reumatologi. Ikatan Reumatologi Indonesia. 1997.
5. Sunaryo. Kombinasi Terapi AINS–Misoprostol : Tinjauan Farmakologis. Simposium Protaglandin dan Penggunaannya Di Bidang Reumatologi. Ikatan Reumatologi Indonesia. 1997.
6. Vane JR. Introduction: Mechanism of Action of NSAID. Br J Rheumatol. 1996;35(suppl.1):1-3.
7. Simon LS. Management of Osteoarthritis: Perspectives on the American College of Rheumatology Guidelines.
8. Spangler RS. Cyclooxygenase 1 and 2 in Rheumatic Disease: Implications of Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs Therapy. Semin Arthritis Rheum. 1996;26(1): 435-446.