PENATALAKSANAAN ARTRITIS REUMATOID
Artritis Reumatoid (AR) merupakan penyakit inflamasi sistemik kronik yang dapat mengenai seluruh organ tubuh dengan manifestasi utama pada persendian. Penyakit ini sudah lama dikenal, tersebar diseluruh dunia dan dapat mengenai semua ras dan kelompok etnik. Etiologi dan patogenesisnya belum diketahui secara pasti, tetapi diduga faktor genetik, jenis kelamin dan infeksi mempunyai peranan yang besar dalam patogenesis penyakit ini1.
Diagnosis AR ditegakkan berdasarkan kombinasi berbagai gejala klinik, laboratorium dan radiologik yang terus mengalami penyempurnaan dari tahun ke tahun sesuai dengan perkembangan ilmu pengetahuan. Gambaran klinik yang penting adalah sinovitis erosif yang kronik dan simetris pada sendi-sendi perifer. Sebagian besar perjalanannya kronik fluktuatif dan sering mengakibatkan kerusakan sendi yang progresif dan kecacatan. AR banyak mengenai usia produktif sehingga memberikan dampak ekonomi yang cukup besar 1.
Prevalensi AR bervariasi antara populasi satu dengan lainnya, di Amerika dan beberapa negara Eropa prevalensinya berkisar 1 % 2. Prevensi AR di Indonesia berkisar antara 0.3% – 0.6% 3-4 .
Pengobatan AR terus mengalami perkembangan. Pengobatan agresif dengan menggunakan DMARD secara dini pada AR terbukti mampu menghambat atau mengurangi terjadinya kerusakan sendi dan kecacatan 5.
Selama dekade terakhir ini telah banyak dilakukan penelitian tentang AR yang mengakibatkan terjadinya perubahan dalam konsep AR sebagai penyakit dalam berbagai bidang termasuk penatalaksanaannya. Berbagai cara pendekatan yang dahulu banyak diterima, saat ini telah banyak ditinggalkan, sebaliknya cara pendekatan yang dahulu dianggap tidak memuaskan, setelah diadakan penelitian kembali dengan metodologi penelitian yang tepat ternyata merupakan cara pendekatan yang sebenarnya amat bermanfaat.
Inisiator dari AR kemungkinan adalah proses antigen spesifik yang diperantarai oleh limfosit T. Antigen yang artrotropik ini sampai saat ini masih belum diketahui, tetapi diduga berupa retrovirus, produk bakteri atau suatu mikroorganisme. Antigen penyebab AR yang berada pada membran sinovia akan diproses oleh Antigen Precenting Cells (APC) yang mengekspresikan HLA-DR4 pada membran selnya. Antigen yang telah diproses akan dipresentasikan, dikenali dan diikat oleh sel CD4 bersama dengan determinan HLA-DR4 yang ada pada permukaan APC tersebut dan membentuk kompleks trimolekuler. Kompleks ini dengan bantuan IL -1 yang dibebaskan oleh monosit atau makrofag akan menyebabkan aktivasi dan proliferasi sel CD4. Proliferasi sel CD4 ini akan berlangsung terus selama antigen tetap berada dalam lingkungan tersebut. Sel CD4 yang teraktivasi juga akan mensekresi berbagai limfokin antara lain interferon gama, TNF, IL3, IL4, GMCSF dan beberapa mediator lain yang merangsang makrofag untuk meningkatkan aktivitas fagositosisnya dan merangsang proliferasi dan aktivasi sel b untuk memproduksi antibodi. Setelah berikatan dengan antigen yang sesuai, antibodi tersebut akan membentuk kompleks imun yang akan berdifusi ke ruang sendi. Pengendapan kompleks imun ini akan mengaktivasi sistim komplemen dan pembebasan C5 aktif. Fagositosis kompleks imun oleh sel radang akan disertai pembentukan dan pembebasan radikal oksigen bebas, leukotrin, prostaglandin dan protease netral yang akan menyebabkan erosi rawan sendi dan tulang 7,8.
Selain fungsi fagositnya, makrofag juga menghasilkan berbagai mediator inflamasi seperti IL-1, TNF a, patelet derived growth factors(PDGF), fibroblast growth factors (FGF) dan tarnsforming growth factors (TGF). Sitokin yang memainkan peran paling penting pada imunopatologi AR adalah TNFa dan IL-1 8-9. Pada AR karena antigen atau komponen antigen menetap pada struktur persendian menyebabkan peristiwa imunologis tersebut berlangsung terus menerus .
Rantai peristiwa imunologis ini umumnya akan terhenti bila antigen penyebab dapat dihilangkan dari lingkungan tersebut. Akan tetapi pada AR, antigen atau komponennya umumnya akan menetap pada struktur persendian sehingga proses destruksi sendi akan berlangsung terus. Berlangsung terusnya destruksi persendian pada AR kemungkinan juga disebabkan karena terbentuknya faktor reumatoid. Faktor reumatoid adalah suatu autoantibodi terhadap epitope fraksi Fc IgG yang dijumpai pada 70 sampai 90% penderita AR. Bagaimana suatu imunoglobulin dapat berubah sifatnya menjadi menjadi antigen, hal ini belum dapat diterangkan dengan jelas. Faktor reumatoid juga dapat berikatan dengan komplemen atau atau mengalami aggregasi sendiri, sehingga proses peradangan akan berlanjut terus. Terbentuknya autoantibodi terhadap collagen type II baik yang bersifat native ataupun yang telah mengalami denaturasi dapat pula mengekalkan terjadinya peradangan dengan mekanisme yang sama9.10.
Telah lama diketahui bahwa AR lebih sering dijumpai pada kembar monozygotic dibandingkan dari kembar dizygotic. Akan tetapi bukti terkuat yang menunjukkan bahwa AR memiliki predisposisi genetik diketahui dari terdapatnya hubungan antara produk kompleks histokompatibilitas utama kelas II (MHC Class II determinants), khususnya HLA-DR4 dengan AR seropositif. Data dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa penderita yang mengemban HLA-DR4 memiliki risiko relatif 4:1 untuk menderita penyakit ini11,12.
Berbagai observasi telah menimbulkan dugaan bahwa hormon sex merupakan salah satu faktor predisposisi penyakit ini. Sebagai contoh, prevalensi AR diketahui 3 kali lebih banyak diderita kaum wanita dibandingkan dari kaum pria. Ratio ini dapat mencapai 5 : 1 pada wanita dalam usia subur. Demikian pula remisi seringkali dijumpai pada penderita AR yang sedang hamil. Akan tetapi, walaupun masih banyak kontroversi dalam hal ini, beberapa observasi telah menunjukkan bahwa penggunaan kontrasepsi oral atau penggunaan preparat oestrogen eksternal bagi wanita yang telah mengalami menopause menimbulkan kesan terjadinya penurunan insidens penyakit ini. Walaupun demikian, dari meta-analisis yang dilakukan oleh Romieu dan kawan kawan telah dapat disimpulkan bahwa walaupun penggunaan kontraseptif oral mengesankan adanya suatu efek protektif terhadap terjadinya AR, secara statistik hal ini tidak bermakna13,14.
Sejak tahun 1930, faktor infeksi telah diduga merupakan penyebab AR. Pada saat itu Nanna Svartz seorang ahli dari Swedia telah menciptakan sulfasalazine (salicyl-azo-sulfapyridine) yang terdiri dari gabungan dua konstituen kimia yaitu sulphapyridine yang bersifat antimikroba dan asam 5-aminosalisilat yang memiliki khasiat seperti obat anti inflamasi non steroid 15. Dugaan faktor infeksi sebagai penyebab AR juga timbul karena umumnya onset penyakit ini terjadi secara mendadak dan timbul dengan disertai oleh gambaran inflamasi yang mencolok. Dengan demikian timbul dugaan kuat bahwa penyakit ini sangat mungkin disebabkan oleh tercetusnya suatu proses autoimun oleh suatu antigen tunggal atau beberapa antigen tertentu saja. Agen infeksius yang diduga merupakan penyebab AR antara lain adalah bakteri, mycoplasma atau virus. Walaupun hingga saat ini belum berhasil dilakukan isolasi suatu mikroorganisme dari jaringan sinovial, hal ini tidak menyingkirkan kemungkinan bahwa terdapat suatu komponen petidoglikan atau endotoksin mikro organisme yang dapat mencetuskan terjadinya AR15,16.
Pada percobaan binatang telah terbukti bahwa Mycoplasma arthritidis dapat menimbulkan gejala artritis pada kelinci dan virus HTLV-1 dapat menimbulkan artropati inflamatif pada tikus. Pada manusia, gejala artritis dapat pula dijumpai pada penderita hepatitis virus B atau demam reumatik16.
Akhir akhir ini virus Epstein Barr (EBV) telah banyak menarik perhatian para ahli. Pada penderita yang mengalami infeksi EBV, seringkali dijumpai gejala artralgia, walaupun jarang dijumpai gejala artritis yang jelas. Akan tetapi karena pada beberapa penelitian dijumpai titer antibodi terhadap EBV yang lebih tinggi secara bermakna dibandingkan dari kelompok kontrol dan secara in vitro dan telah terbukti bahwa transformasi limfosit terjadi lebih cepat setelah dilakukan pemaparan terhadap EBV, timbul dugaan kuat bahwa EBV merupakan salah satu faktor penyebab AR. Dari fakta ini dapat disimpulkan bahwa walaupun EBV bukan merupakan penyebab langsung dari timbulnya AR, kemungkinan bahwa EBV menyebabkan terjadinya perubahan respons imun terhadap antigen eksogen atau endogen lain belum dapat disingkirkan16.
Infeksi virus rubella dapat pula pula menimbulkan berbagai manifestasi artikular, yang walaupun jarang dapat pula menimbulkan gejala poliartritis simetris kronik. Walaupun demikian hingga kini belum terbukti bahwa virus rubella merupakan salah satu faktor faktor penyebab timbulnya AR16.
Gejala Klinis
Artritis reumatoid merupakan penyakit inflamasi kronik, sehingga gejala utamanya adalah poliartritis yaitu berupa nyeri dan bengkak lebih dari tiga sendi. Sendi-sendi yang paling sering terlibat pada AR adalah sendi-sendi pada tangan (MCP, PIP), pergelangan tangan dan kaki. Walaupun demikian juga bisa melibatkan sendi sendi lain yang memiliki selaput sinovia seperti lutut, pergelangan kaki dan siku 17 . Selain itu kaku sendi pada pagi hari yang umumnya berlangsung lebih dari satu jam adalah gejala penting AR yang merupakan salah satu kriteria diagnosis.
Pada kasus AR yang jelas diagnosis tidak begitu sulit untuk ditegakkan. Akan tetapi pada masa permulaan penyakit, seringkali gejala AR tidak bermanifestasi dengan jelas, sehingga kadang kadang timbul kesulitan dalam menegakkan diagnosis. Walaupun demikian dalam menghadapi AR yang pada umumnya berlangsung kronis ini, seorang dokter tidak perlu terlalu cepat untuk menegakkan diagnosis yang pasti. Adalah lebih baik untuk menunda diagnosis AR selama beberapa bulan dari pada gagal mendiagnosis terdapatnya jenis artritis lain yang seringkali memberikan gejala yang serupa16. Pada penderita harus diberitahukan bahwa semakin lama diagnosis AR tidak dapat ditegakkan dengan pasti oleh seorang dokter yang berpengalaman umumnya akan semakin baik pula prognosis AR yang dideritanya.
Pada AR sering terjadi deformitas yang terjadi karena rusaknya struktur sendi dan jaringan periartikular karena proses radang yang terus menerus. Deformitas ini terutama pada sendi-sendi tangan (Swan neck, Boutoniere, deviasi ulnar) dan kaki. Selain gejala pada sendi , kadang-kadang juga didapatkan gejala ekstra artikular seperti pada jantung, paru , saraf, mata, ginjal dan sistem hemopoetik 17.
Faktor reumatoid (FR) adalah autoantibodi terhadap Fc dari imunoglobulin G. FR ini didapatkan pada 60 – 90 % pasien AR 10. FR tidak spesifik untuk AR, karena selain pada AR juga bisa didapatkan pada beberapa penyakit lain seperti SLE dan sindrom Syogren 18. Tetapi pasien-pasien AR dengan FR positif umumnya memiliki perjalanan penyakit yang lebih progresif dengan kerusakan sendi dan kecacatan yang lebih berat19-22. Sehingga FR digunakan sebagai salah satu faktor prognostik penting pada AR.
Inflamasi sistemik akan menginduksi produksi protein fase akut oleh hati seperti fibrinogen, C-reactive protein, amiloid A protein dan feritin . Pada saat ini parameter untuk penilaian protein fase akut yang banyak digunakan adalah C-reactive protein dan laju endap darah 19. Anemia sering terjadi pada AR, yang bisa terjadi karena defisiensi maupun anemia karena penyakit kronik. Trombositosis sering didapatkan pada AR yang aktif dan biasanya berhubungan dengan gejala ekstra artikular.22
Kriteria diagnosis artritis rheumatoid
Dengan kriteria tahun 1958 ini ini seseorang dikatakan menderita AR klasik jika memenuhi 7 dari 11 kriteria yang ditetapkan, definit jika memenuhi 5 kriteria, probable jika memenuhi 3 kriteria dan possible jika hanya memenuhi 2 kriteria saja. Walaupun kriteria tahun 1958 ini telah digunakan selama hampir 30 tahun, akan tetapi dengan terjadinya perkembangan pengetahuan yang pesat mengenai AR, ternyata diketahui bahwa dengan menggunakan kriteria tersebut banyak dijumpai kesalahan diagnosis atau dapat memasukkan jenis artritis lain seperti spondylo-arthropathy seronegatif, penyakit pseudorheumatoid akibat deposit calcium pyrophosphate dihydrate, lupus eritematosus sistemik, polymyalgia rheumatica, penyakit Lyme dan berbagai jenis artritis lainnya sebagai AR 23.
Pembagian AR sebagai “classic”, “definite”, “probable” dan “possible”, secara klinis juga dianggap tidak relevan lagi. Hal ini disebabkan karena dalam praktek sehari hari, tidak perlu dibedakan penatalaksanaan AR yang “classic” dari AR “definite”. Selain itu seringkali penderita yang terdiagnosis sebagai menderita AR “probable” ternyata menderita jenis artritis yang lain.
Walaupun peranan faktor reumatoid dalam patogenesis AR belum dapat diketahui dengan jelas, dahulu dianggap penting untuk memisahkan kelompok penderita “seropositif” dari “seronegatif”. Akan tetapi pada faktanya, faktor reumatoid seringkali tidak dapat dijumpai pada stadium dini penyakit atau pembentukannya dapat ditekan oleh “disease modifying anti-rheumatic drugs” (DMARD). Selain itu spesifisitas faktor reumatoid ternyata tidak dapat diandalkan karena dapat pula dijumpai pada beberapa penyakit lain. Dua kriteria tahun 1958 yang lain seperti analisis bekuan musin dan biopsi membran sinovial memerlukan prosedur invasif sehingga tidak praktis untuk digunakan dalam diagnosis rutin.
Diagnosis AR harus dipikirkan pada pasien dengan poliartritis kronik terutama bila mengenai sendi-sendi tangan, pergelangan tangan dan kaki. Diagnosis AR harus diusahakan sedini mungkin, karena paradigma pengobatan AR saat ini menekankan pengobatan agresif dengan DMARD sedini mungkin. Tetapi diagnosis dini ini tidak selalu mudah karena tidak semua AR pada stadium dini memberikan gambaran yang khas. Selain itu tidak ada satu gejala klinis atau pemeriksaan laboratorium yang patognomonis untuk AR 17. Hal ini sering menyebabkan kesukaran diagnosis dalam masa dini.
Diagnosis AR mengacu pada kriteria diagnosis AR menurut American College of Rheumatology (ACR) 1987 23 :
1. Kaku pagi hari 1 jam atau lebih
2. Artritis pada tiga sendi atau lebih dari 14 persendian yaitu PIP, MCP, pergelangan tangan, siku, lutut, pergelangan kaki dan sendi MTP kiri dan kanan
3. Artritis pada sendi–sendi tangan yaitu PIP, MCP dan pergelangan tangan
4. Artritis simetris
5. Nodul reumatoid
6. Faktor reumatoid serum positif
7. Perubahan radiologis yang khas untuk artritis reumatoid pada sendi tangan dan pergelangan tangan.
Pasien dikatakan menderita artritis reumatoid bila memenuhi 4 atau lebih dari 7 kriteria tersebut. Kriteria 1 - 4 harus belangsung minimal 6 minggu.
Pengobatan Artritis Reumatoid
Walaupun hingga kini belum berhasil didapatkan suatu cara pencegahan dan pengobatan AR yang sempurna, konsep pengobatan pada penderita AR masa kini ditujukan untuk.24
2. Mencegah terjadinya destruksi jaringan
3. Mencegah terjadinya deformitas dan memelihara fungsi persendian agar tetap dalam keadaan baik.
4. Mengembalikan kelainan fungsi organ dan persendian yang terlibat agar sedapat mungkin menjadi normal kembali.
Setelah diagnosis AR dapat ditegakkan, pendekatan pertama yang harus dilakukan adalah segera berusaha untuk membina hubungan yang baik antara penderita dan keluarganya dengan dokter atau tim pengobatan yang merawatnya. Tanpa hubungan yang baik ini agaknya akan sukar untuk dapat memelihara ketaatan penderita untuk tetap berobat dalam suatu jangka waktu yang cukup lama.
Peranan pendidikan dalam pengobatan Artritis Reumatoid
Penerangan tentang kemungkinan faktor etiologi, patogenesis, riwayat alamiah penyakit dan penatalaksanaan AR kepada penderita merupakan hal yang amat penting untuk dilakukan. Dengan penerangan yang baik mengenai penyakitnya, penderita AR diharapkan dapat melakukan kontrol atas perubahan emosional, motivasi dan kognitif yang terganggu akibat penyakit ini14,19.
Saat ini terdapat telah banyak publikasi tentang manfaat pendidikan dini pada penderita AR. Salah satu yang banyak di laksanakan di Amerika Serikat dan Kanada adalah adalah The Arthritis Self Management Program, yang diperkenalkan oleh Lorig dan kawan kawan dari Stanford University. Peningkatan pengetahuan penderita tentang penyakitnya telah terbukti akan meningkatkan motivasinya untuk melakukan latihan yang dianjurkan, sehingga dapat mengurangi rasa nyeri yang dialaminya 26 .
Penggunaan OAINS dalam pengobatan Artritis Reumatoid
OAINS terutama bekerja dengan menghambat enzim siklo-oxygenase sehingga menekan sintesis prostaglandin. Masih belum jelas apakah hambatan enzim lipooxygenase juga berperanan dalam hal ini, akan tetapi jelas bahwa OAINS bekerja dengan cara : 19
2. Menghambat pembebasan dan aktivitas mediator inflamasi (histamin, serotonin, enzim lisosomal dan enzim lainnya).
3. Menghambat migrasi sel ke tempat peradangan
4. Menghambat proliferasi seluler
5. Menetralisasi radikal oksigen
6. Menekan rasa nyeri
Kortikosteroid hanya diberikan pada AR yang tidak terkontrol dengan OAINS atau ada kontra indikasi OAINS, diberikan dengan dosis rendah dan diberikan selama menunggu efek terapi dari DMARD. Setelah efek terapi DMARD sudah nyata maka kortikosteroid harus di tapering off. 16
Bridging therapy adalah pemberian glukokortikoid dalam dosis rendah (setara dengan prednison 5 sampai 7,5 mg/hari) sebagai dosis tunggal pada pagi hari. Walaupun pemberian glukokortikoid dosis rendah tidak menimbulkan perubahan yang bermakna pada kadar dan irama kortisol plasma atau growth hormone, pemberian glukokortikoid dosis rendah ini akan sangat berguna untuk mengurangi keluhan penderita sebelum DMARD yang diberikan dapat bekerja16.
Pengobatan Artritis Reumatoid eksperimental
Selain dari cara pengobatan di atas, terdapat pula beberapa cara lain yang dapat dipakai untuk mengobati penderita AR. Pengobatan eksperimental AR ini antara lain meliputi penggunaan plasmaferesis, thalidomide, τ-interferon, inhibitor IL-116,27 , akan tetapi karena belum dilakukan uji klinik mengenai khasiat dan efektivitas dari modalitas tersebut, cara pengobatan tersebut dinyatakan masih bersifat eksperimental dan belum dapat digunakan secara luas dalam pengobatan AR..
Peranan dietetik dalam pengobatan Artritis Reumatoid
AR adalah suatu penyakit inflamasi sistemik kronik dan bukan suatu penyakit metabolik. Walaupun beberapa jenis modifikasi dietetik, antara lain yang terakhir berupa suplementasi asam lemak omega 3 seperti asam eikosapentanoat pernah dicoba dalam beberapa penelitian, ternyata hasilnya sangat bersifat kontroversial.16 Dengan demikian hingga saat ini sebagian besar para ahli berpendapat bahwa selain untuk mencapai berat badan ideal, agaknya modifikasi dietetik saat ini belum jelas kegunaannya dalam merubah riwayat alamiah penyakit ini.
Penggunaan DMARD (disease modifying anti rheumatic drugs)
Sebagian besar penderita AR, membutuhkan kombinasi berbagai obat seperti OAINS, disease modifying anti rheumatic drugs (DMARD) dan kortikosteroid. Ada berbagai macam DMARD yang sering digunakan untuk pengobatan AR, yaitu D-penisilamin, anti malaria, metotreksat, sulfazalazin, garam emas, siklofosfamid, azatioprin dan siklosporin-A.27
Dahulu pengobatan AR menggunakan sistem piramid, dimana pengobatan dimulai dengan analgesik dan OAINS disertai penyuluhan dan fisioterapi. Bila hasil yang diperoleh tidak memuaskan, baru ditambahkan DMARD satu persatu sesuai dengan kebutuhan. Bila timbul deformitas yang berat, dapat dipertimbangkan tindakan operatif. Ternyata cara lama itu tidak memberikan hasil yang memuaskan, bahkan sering didapatkan destruksi sendi yang berat, sementara penderita terus tersiksa oleh rasa nyeri dan inflamasi yang berkepanjangan.28
Saat ini pengobatan AR lebih agresif, yaitu dengan memulai pemberian DMARD sejak awal, bahkan bila diperlukan, pada kasus-kasus yang berat dapat diberikan kombinasi 2-3 DMARD sekaligus. Sampai saat ini belum pernah dilakukan trial, kombinasi DMARD apa yang terbaik untuk pengobatan AR dan berapa lama pengobatan harus diberikan. Walaupun demikian, diketahui bahwa kombinasi DMARD ternyata tidak berhubungan dengan peningkatan toksisitas obat. 27
Fries mengemukakan beberapa prinsip yang harus diperhatikan dalam mengobati AR, yaitu :16
1. DMARD harus dimulai sedini mungkin sebelum destruksi sendi terjadi,
2. Gunakan DMARD secara tunggal atau kombinasi secara terus menerus selama penyakit masih aktif,
3. Monitor disabilitas dan berbagai parameter hasil pengobatan secara berkala dan teratur untuk mengetahui progresifitas penyakit secara baik,
4. Tentukan respons pengobatan yang akan dicapai, sehingga bila diperlukan perubahan terapi dapt direncanakan dengan baik,
5. Segera ubah satu DMARD dengan DMARD lain, baik secara tunggal maupun kombinasi pada setiap perubahan keputusan pengobatan,
6. Gunakan analgesik dan OAINS sebagai terapi tambahan untuk mengatasi nyeri dan inflamasi.
DMARDs yang sering digunakan di Indonesia
Saat ini, DMARD yang banyak digunakan di Indonesia adalah anti malaria, sulfazalasin dan metotreksat, baik sebagai DMARD tunggal, maupun dalam kombinasi. Dahulu banyak digunakan D-penisilamin, tetapi saat ini jarang digunakan karena efek terapetiknya baru timbul setelah pemakaian beberapa bulan. Walaupun demikian, pemakaian D-penisilamin sebagai salah satu kombinasi DMARD masih digunakan pada beberapa kasus. Garam emas hampir tidak pernah digunakan, karena obat ini tidak tersedia di Indonesia.7
Obat anti malaria yang banyak digunakan adalah hidroksiklorokuin dengan dosis 6 mg/kgBB dalam dosis terbagi dua. Karena obat ini tidak beredar di Indonesia, maka sebagai penggantinya dapat digunakan klorokuin fosfat dengan dosis 4 mg/kgBB. Obat ini dapat digunakan sebagai obat tunggal maupun kombinasi dengan DMARD lainnya. Efek samping yang harus diperhatikan adalah makulopati, sehingga penderita yang menggunakan obat ini harus menjalani pemeriksaan oftalmologik tiap 6 bulan sekali. 29,30
Sulfazalasin juga merupakan DMARD yang banyak digunakan di Indonesia. Dosisnya adalah 500 mg/hari, yang dapat ditingkatkan sampai mencapai dosis optimal 2000-3000 mg/hari yang terbagi dalam 2 dosis. Didalam kolon, obat ini dipecah oleh bakteri kolon menjadi 5-amino salicylic-acid (5-ASA) dan komponen aktif sulfapiridin. Untuk memonitor efek samping terhadap hati dan diskrasia darah, maka harus diperiksa DPL dan LFT 2 minggu sekali selama 3 bulan pertama, kemudian 1 bulan sekali.31-34
Metotreksat adalah analog asam folat dan aminopterin dan menghjambat dihidrofolat reduktase yang diperlukan untuk sintesis DNA. Didalam tubuh, metotreksat akan dioksidasi menjadi metabolit yang aktif, yaitu 7-hidroksi metotreksat. Dosis metotreksat adalah 7,5 – 15 mg/minggu dan dapat ditingkatkan sampai 25 mg/minggu. Untuk memonitor efek samping, dianjurkan pemeriksaan DPL dan LFT 2 minggu sekali selama 1 bulan pertama, kemudian sebulan sekali.35
Azatioprin merupakan DMARD lain yang dapat digunakan untuk AR, terutama untuk mengatasi penyakit yang refrakter terhadap DMARD lain atau AR dengan manifestasi ekstra-artikular yang berat. Dosisnya adalah 50-100 mg/hari dengan dosis maksimal 2,5 mg/kgBB/hari. Untuk memonitor efek samping, juga harus diperiksa DPL dan LFT secara berkala.36
Siklosporin-A pada Artritis Reumatoid
Pada AR yang berat, dimana berbagai jenis DMARD tidak memberikan hasil yang adekuat, dapat diberikan siklosporin-A dosis kecil, yaitu 2,5-5 mg/kgBB/hari dalam dosis terbagi dua. Siklosporin-A (CS-A) merupakan imunomodulator yang secara spesifik menghambat sintesis dan pelepasan IL-1dari monosit dan IL-2 dari sel Th. Obat ini akan dimetabolisme di hati dan waktu paruh 6 jam pada orang sehat dan 20 jam pada orang dengan sakit hati yang berat. 37
Penggunaan CS-A merupakan kontra indikasi pada penderita yang mempunyai riwayat keganasan dan hipertensi yang tidak terkontrol. Penggunakan CS-A harus dilakukan secara berhati hati pada: 37
Usia diatas 65 tahun
Hipertensi terkontrol
Infeksi aktif
Kondisi premalignan: leukoplakia, myelodisplasia
Kehamilan dan menyusui
Penggunaan obat obatan lain seperti: anti epilepsy, ketoconazole, fluconazole, trimethoprim, erythromycin, verapamil, diltiazem, OAINS, dan agen alkilasi seperti siklofosfamide.
Dalam usaha untuk mengurangi efek yang tidak di inginkan penggunaan CS-A sebaiknya dilakukan dengan pemantauan yang ketat. Sebelumpengobatan dimulai sebaiknya dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan sebagai berikut: 37
Pemeriksaan tekanan darah sekurang kurangnya 3 kali
Pemeriksaan bilirubin dan enzim hati
Pemeriksaan kadar Kalium, magnesium dan asam urat darah
Pemeriksaan protein urin
Gangguan fungsi ginjal akibat CS-A dapat dihindari dengan melakukan eksklusi penderita dengan faktor risiko potensial, membatasi dosis maksimal sampai 5 mg/KgBB/hari dan pemantauan fungsi ginjal yang sering dan teliti. Tekanan darah harus dimonitor secara teratur, mula-mula tiap 2 minggu, kemudian tiap bulan. Demikian juga kadar kreatinin darah. Bila tekanan darah menunjukkan tanda-tanda peningkatan, maka dosis siklosporin-A harus diturunkan dan diberikan obat anti hipertensi. Bila hal ini tidak dapat diatasi, maka pengobatan harus dihentikan. Demikian juga bila terjadi peningkatan kadar kreatinin darah > 20% dari kadar kreatinin pada data dasar. 37
Leflunomid dalam penatalaksanaan Artritis Reumatoid
Leflunomid merupakan DMARD baru yang didalam tubuh akan diubah secara cepat menjadi metabolitnya yang aktif, yaitu malononitrilamid (A77 1726). Obat ini berkerja dengan cara menghambat sintesis pirimidin melalui penghambatan enzim dihidroorotat dehidrogenase (DHODH) suatu enzim yang berperan pada jalur sintesis pirimidin. Pada penderita AR, terjadi proliferasi yang cepat sel T CD4+, yang mengakibatkan peningkatan kebutuhan pirimidin untuk sintesis DNA didalam limfosit 8-16 kali dibandingkan keadaan normal. Dengan berkurangnya penyediaan pirimidin, maka proliferasi sel T CD4+ akan dihambat.38-40
Leflunomid, diberikan secara oral. Metabolit aktifnya (A77 1726), lebih dari 99% akan diikat oleh protein plasma, terutama albumin. Waktu paruh eliminasinya adalah 15-18 hari, walaupun demikian, konsentrasinya dapat diturunkan secara cepat dengan pemberian kolestiramin 8 gr 3 kali sehari, menjadi 1-2 hari saja. Selain itu, pemberian charcoal aktif akan menurunkan konsentrasi A77 1726 plasma menjadi 50% dalam waktu 24 jam. Dosis leflunomid adalah 100 mg/hari selama 3 hari berturut-turut sebagai loading dose dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 20 mg/hari. 41,42
Pada trial fase III, respons terapi yang dinilai dengan kriteria American College of Rheumatology (ACR) menunjukkan ACR 20% response rate pada penderita yang mendapat leflunomid lebih tinggi secara bermakna dibandingkan penderita yang mendapat plasebo, demikian juga hasil ACR 50% respons rate. Selain itu, leflunomid juga memperbaiki kemampuan fungsional penderita dan memperlambat progresifitas kelainan sendi secara radiologik. 43,44
Peran agen biologik dalam penatalaksanaan Artritis Reumatoid
Berbagai pertimbangan klinik dan penelitian dasar, membawa pemikiran para peneliti untuk mencoba menggunakan agen biologik untuk terapi penyakit reumatik. Agen biologik dalam arti luas meliputi antibodi monoklonal (MAb) terhadap petanda permukaan sel tertentu (seperti CD4, CD5 dll) dan bentuk rekombinan molekul seperti antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra), recombinant soluble TNF receptor fusion protein, dan IL-10. Terapi dengan MAb terhadap beberapa konstituen permukaan sel dan inhibitor sitokin ternyata cukup aman dan menunjukkan efikasi yang baik pada beberapa trial awal. Walaupun demikian, berbagai agen biologik yang diujikan saat ini adalah untuk penyakit-penyakit yang refrakter dan lama. Selain itu jangka pengobatannya pendek dan bertujuan untuk menilai farmakokinetik dan profil keamanan agen-agen yang baru. 45-50
Sel T memainkan peran yang sangat penting untuk memulai dan meningkatkan respons imun, baik humoral maupun seluler. Berbagai penelitian juga menunjukkan pentingnya peranan sel T pada patogenesis AR. Beberapa usaha untuk menekan fungsi sel T pada penderita AR, seperti dengan cara limfaparesis, drainase duktus torasikus, iradiasin total limfoid dan siklosporin, ternyata memberikan efek yang sangat baik terhadap perjalanan penyakit AR. Akhir-akhir ini telah dicoba beberapa terapi dengan menggunakan MAb terhadap antigen sel T, seperti CD4, CD5, CD7 dan CD52; dan juga terhadap reseptor IL-2 (CD25) yang diekspresikan oleh sel T yang aktif. 45
Selain sel T, beberapa sitokin juga berperan pada respons imun, walaupun peranannya yang pasti masih dalam penelitian. Beberapa sitokin yang ditemukan dalam jumlah yang banyak pada jaringan dan cairan sinovial penderita AR adalah TNF-a, IL-1 dan IL-6. IL-1 memegang peran yang sangat penting pada patogenesis AR karena IL-1 dapat merangsang kondrosit untuk melepaskan metaloproteinase dan mencetuskan produksi prostaglandin-E2 (PGE2) dan kolagenase oleh sel sinovial. Selain itu, IL-1 juga merangsang resorpsi tulang, mengaktifkan sel T, mengekspresikan molekul adesi dan sintesis protein fase akut oleh hepar. Jadi, bila aktifitas IL-1 dapat dihambat, maka proses inflamasi pada AR juga dapat diatasi.45,49
Sebagaimana TNF, IL-1 ternyata juga memiliki peran yang besar pada patogenesis AR. Pemberian IL-1ra (IL-1 receptor antagonist) secara subkutan memberi efek yang sangat baik pada penderita AR. IL-ra akan berikatan dengan reseptor IL-1 pada permukaan sel sehingga IL-1 tidak dapat berikatan lagi dengan reseptornya.45
TNF-a juga banyak diproduksi oleh sel sinovial penderita AR yang aktif dan sangat berperan pada pelepasan berbagai sitokin seperti IL-6, IL-8, IL-1b dan leukemia inhibitory factor (LIF) dan juga protease dari netrofil, fibroblas dan kondrosit. Inhibisi aktifitas TNF-a, ternyata sangat penting pada terapi AR, karena TNF-a juga sangat berperan mengatur ekspresi berbagai mediator inflamasi pada AR. Dikenal 2 jenis reseptor TNF pada permukaan sel, yaitu p55(44 kilodalton) dan p75 (75 kilodalton) yang menjadi mediator aktifitas TNF pada sel efektor. Reseptor TNF yang larut, merupakan bagian ekstraseluler reseptor berperan mengatur proses inflamasi dengan jalan menghambat aktifitas TNF. Berdasarkan peranan TNF pada patogenesis AR, maka diduga rekombinan reseptor TNF terlarut akan sangat berguna pada pengobatan AR.46-48
Pola ekspresi molekul adesi sel pada permukaan sel endotelial dan ligannya pada permukaan sel lekosit yang beredar, memegang peranan yang sangat penting pada emigrasi lekosit dari ruang intravaskular ke daerah yang mengalami inflamasi. Interaksi antara b-integrin leukocyte function antigen-1 (LFA-1) dengan ligannya intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), sangat berperan pada migrasi transendotelial sel T. Terapi dengan menggunakan ICAM-1 Mab, menghasilkan sel T yang hiporesponsif yang berhubungan dengan penurunan tingkat inflamsi penderita AR. Berbagai penelitian lain juga sedang dilakukan untuk mengetahui kegunaan anti molekul adesi lainnya untuk kepentingan terapi AR.47
Etanercept, suatu rekombinan protein fusi Fc reseptor TNF manusia, bersifat dimer dan merupakan bagian ekstraseluler 2 reseptor p75 yang berfusi pada bagian Fc IgG1 manusia. Aksi etanercept adalah sebagai inhibitor kompetitif pengikatan TNF-a pada reseptor permukaan, sehingga menghambat aktifitas proinflamasi TNF-a didalam sendi penderita AR. Dosis yang direkomendasikan adalah 25 mg, 2 kali seminggu, diinjeksi subkutan. Pada anak-anak 4-17 tahun, dosisnya adalah 0,4 mg/kgBB, 2 kali seminggu, diinjeksi subkutan.51
Selain etanercept, juga terdapat antibodi terhadap TNF-a, yaitu infliximab. Infliximab merupakan chimeric mouse/human IgG1 monoclonal antibody yang akan mengikat TNF-a, tetapi tidak mengikat TNF-b. Dosis Infliximab adalah 0,3 mg/kgBB IV, diberikan pada minggu ke-0. 2, 6 dan kemudian tiap 8 minggu. Kelemahannya adalah merangsang timbulnya antibodi terhadapnya sehingga pada pemakaian jangka panjang menjadi tidak efektif. Pemberian secara kombinasi dengan metotreksat, ternyata dapat mengatasi masalah ini.46,52
Kesimpulan
OAINS mampu mengurangi gejala pada AR tetapi tidak bisa menghentikan kerusakan sendi. DMARD dapat mencegah / mengurangi kerusakan sendi pada AR dan diberikan sedini mungkin. Penatalaksanaan AR saat ini telah berkembang dengan pesat, diharapkan dapat membantu penderita AR dalam mencegah kerusakan sendi dan kecacatan.